Génétique et mécanismes moléculaires des encéphalopathies épileptogènes : migration et fonction synaptique des interneurones GABAergiques

 

Elsa Rossignol

Centre de recherche du Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine

 

Domaine : neurosciences, santé mentale et toxicomanies

Programme chercheurs-boursiers cliniciens - Junior 2

Concours 2015-2016

Les encéphalopathies épileptogènes (EE) sont des maladies graves du jeune enfant caractérisées par une épilepsie sévère avec retard de développement ou déficience intellectuelle. Ces maladies demeuraient inexpliquées jusqu'à tout récemment. Les nouvelles technologies de séquençage de génome nous permettent maintenant d'identifier les causes génétiques de ces conditions pour certains patients ainsi que d'identifier de nouveaux gènes candidats pour plusieurs autres patients. Cependant, les mécanismes par lesquels ces mutations causent l'épilepsie sont inconnus.

Mes travaux visent à élucider les causes génétiques de l'épilepsie par séquençage de génome entier chez une large cohorte de patients avec EE afin de préciser des diagnostics moléculaires et d'identifier de nouveaux gènes candidats. De plus, j'étudierai les rôles de ces nouveaux gènes candidats sur le développement et la fonction des neurones inhibiteurs du cerveau (interneurones GABAergiques corticaux). En effet, j'ai démontré récemment que des anomalies du développement ou de la fonction synaptique de ces interneurones engendrent une épilepsie sévère chez la souris, rappelant l'épilepsie retrouvée chez les enfants avec EE. J'ai développé une technique permettant de réprimer ou de muter de façon sélective ces gènes candidats dans les interneurones en développement afin d'étudier les conséquences de ces mutations sur la migration, la maturation et la fonction des interneurones chez la souris. Mes résultats préliminaires suggèrent que certains des nouveaux gènes identifiés sont fondamentaux pour guider la migration des interneurones ou pour réguler leur relâche synaptique.

Mes travaux fourniront une meilleure compréhension des causes génétiques et des mécanismes sous-tendant les EE et permettront à moyen terme de développer de nouvelles avenues thérapeutiques pour ces patients. Cette approche de médecine personnalisée aura des impacts significatifs sur la prise en charge des enfants avec EE et de leur famille, et favorisera un meilleur pronostic neurologique pour ces patients.