Des nano-anticorps ciblant TDP-43 pour le traitement de maladies neurodégénératives

 

Jean-Pierre Julien

Centre de recherche Université Laval Robert Giffard

 

Domaine : neurosciences, santé mentale et toxicomanies

Fonds d'innovation Pfizer-FRQS

Concours 2013-2014

Une percée scientifique importante en 2006 fut la découverte de la protéine TDP-43 comme étant un élément principal des accumulations protéiniques associées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence frontotemporale lobaire (FTLD). Par la suite, Dr. Julien et son équipe a fait la découverte inusitée que la surproduction de TDP-43, tel que détectée dans la SLA, peut causer une hyperactivation du facteur nucléaire -kB (NF-kB), un régulateur central de la réponse immunitaire.

À partir de ces résultats, nous proposons de développer une approche thérapeutique basée sur la production d'anticorps simple brin (nano-anticorps) contre TDP-43 et de tester leur habilité à atténuer l'activation de NF-kB. Notre premier objectif sera de générer des anticorps recombinants (nano-anticorps) à partir de cellules produisant des anticorps contre TDP-43. Des études en culture cellulaire permettront de déterminer l'efficacité des nano-anticorps à atténuer la réponse immunitaire innée et l'inflammation. Le deuxième objectif sera de produire des vecteurs viraux AAV codant pour ces nano-anticorps et de les tester pour leurs effets thérapeutiques chez nos souris transgéniques biophotoniques modèles de la SLA qui développent les caractéristiques pathologiques de SLA et permettent l'imagerie en temps réel de la neuroinflammation. Après l'injection des vecteurs viraux codant pour les nano-anticorps contre TDP43 ou du placebo, les souris transgéniques seront analysées de façon longitudinale pour les dysfonctions comportementales et pathologiques.

Ce projet innovateur est fondé sur la découverte d'une nouvelle cible thérapeutique pour la SLA. Les retombées potentielles sont élevées puisque ces nano-anticorps pourraient avoir des applications thérapeutiques pour la SLA et pour d'autres maladies avec anomalies de TDP-43 comme la FTLD ainsi que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson.