Révéler les états des cellules souches, leurs transitions et leurs réseaux de régulation

 

Mohan Malleshaiah

Institut de recherches cliniques de Montréal [IRCM]

 

Domaine : cancer

Programme Chercheurs-boursiers - Junior 1

Concours 2018-2019

Le choix du destin cellulaire est essentiel au développement et aux états pathologiques tels que le cancer. Les cellules souches ont également un énorme potentiel pour la médecine régénératrice et thérapeutique. Il est cependant crucial de comprendre les mécanismes qui sous-tendent les états des cellules souches pour réaliser leur potentiel. D'autant qu'ils présentent une hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle. La spécification du destin cellulaire est souvent considérée comme impliquant des réseaux extrêmement complexes. En revanche, ma découverte récente implique des rôles majeurs pour les réseaux simples dans la régulation du choix du destin cellulaire. J'ai constaté que si la pluripotence des cellules souches est maintenue par les rétroactions positives récurrentes entre les facteurs de transcription Nac1, Oct4, Sox2, Tcf3 et Nanog, leur différenciation vers des destins distincts a été favorisée par la reconfiguration de ces mêmes facteurs au sein de nouveaux réseaux. Mesurer plusieurs protéines simultanément dans des cellules souches pluripotentes uniques m'a permis d'identifier des états cellulaires distincts et de les reprogrammer pour être totipotentes.

Ces résultats m'ont poussé à étudier: la nature moléculaire des états cellulaires distincts et leurs transitions; comprendre les complexes du facteur de transcription régulant le gène spécifique de l'état cellulaire; et étudier les mécanismes d'origine tumorale dans la maladie rare du syndrome de Wermer. Pour ces études, j'utiliserai des approches intégrées de biologie des systèmes en combinant l'analyse génomique et transcriptomique, des expériences monocellulaires pour quantifier simultanément de multiples protéines, l'analyse computationnelle et la modélisation mathématique. Les résultats mèneront à l'identification et à la caractérisation d'un ensemble clé de protéines et de leurs réseaux, dont les modifications nous permettront de mieux contrôler les transitions cellulaires. Par exemple, pour différencier efficacement les cellules souches en un type cellulaire spécifique pour la régénération et pour empêcher les cellules de (ré)établir des tumeurs.