Mécanismes de régulation de l'activité de la protease "rhomboid-like-4" et de sa stimulation dans la prévention de l'Aβ

 

Lisa Münter

Université McGill

 

Domaine : neurosciences, santé mentale et toxicomanies

Fonds d'innovation Pfizer-FRQS sur la maladie d'Alzheimer - volet 2

Concours 2015-2016

La maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante de démence et touche actuellement plus de 20 millions de personnes dans le monde. Les premiers changements moléculaires indicatifs de la maladie d'Alzheimer se produisent dès 15 à 30 ans avant l'apparition des symptômes cliniques. Ainsi, les stratégies de prévention de la progression de la maladie aux étapes précoces, présymptomatiques seront probablement les plus efficaces. L'un des marqueurs moléculaires précoces est représenté par les peptides bêta-amyloïdes, qui sont toxiques pour les neurones du cerveau et provoquent la mort cellulaire. Les peptides bêta-amyloïdes sont découpés à partir d'une « protéine précurseur amyloïde » (APP) de plus grande taille par deux enzymes différentes.

À ce jour, nous avons observé une nouvelle voie de transformation de l'APP par une enzyme récemment découverte pas connue précédemment pour avoir une influence sur la maladie d'Alzheimer qui est appelée la protéase rhomboïde. La protéase rhomboïde clive l'APP efficacement à l'intérieur de la cellule et donc contourne la transformation amyloïdogène de l'APP dans laquelle des peptides bêta-amyloïdes toxiques sont généralement produits. Par conséquent, lorsque l'APP est clivée par la protéase rhomboïde, très peu de peptides bêta-amyloïdes sont produits ce qui indique que la transformation de l'APP par la protéase rhomboïde est une voie de protection. Il y a une augmentation du taux de protéase rhomboïde dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ce qui suggère que l'augmentation peut être une réponse adaptative à la toxicité des peptides bêta-amyloïdes.

Dans ce projet, nous allons étudier en détail les mécanismes moléculaires qui conduisent l'APP dans la voie de transformation contrôlée par la protéase rhomboïde. À long terme, l'activation de cette voie peut être une stratégie permettant de prévenir la maladie d'Alzheimer.