Mécanismes cellulaires et moléculaires de l'épuisement clonal

 

Hélène Decaluwe

Centre de recherche du CHU Sainte-Justine

 

Domaine : maladies infectieuses et immunitaires

Programme chercheurs-boursiers-cliniciens - Junior 1

Concours 2017-2018

Des réponses immunitaires adaptatives efficaces sont essentielles à l'élimination de cellules cancéreuses ou infectées. L'incapacité du système immunitaire à générer de telles réponses promeut la persistance du virus et la progression du cancer. Durant une stimulation antigénique chronique, les récepteurs inhibiteurs exprimés à la surface des cellules T restreignent directement les fonctions de ces cellules. Les cytokines ont été montrées comme essentielles au développement de l'épuisement des lymphocytes T. Nous avons démontré que l'IL-2 et l'IL-15 contrôlent de façon directe l'épuisement des lymphocytes T CD8.

Nous voulons maintenant identifier les voies de signalisation et les facteurs de transcription qui régulent l'épuisement, et déterminer les modifications épigénétiques induites par l'IL-2 et l'IL-15 durant une infection virale chronique. Ces résultats vont révéler les mécanismes fondamentaux qui dictent le devenir des cellules lors d'une infection virale chronique et vont démontrer que cibler ces voies peut améliorer le traitement de patients avec infections chroniques ou cancers.

Le blocage des récepteurs inhibiteurs par des anticorps bloquants a été démontré comme permettant de restaurer des fonctions cytotoxiques efficaces dans les cellules épuisées et d'éliminer les virus ou les tumeurs. Cette approche, testée en essais cliniques, présente des résultats des plus prometteurs. Nous voulons évaluer le bénéfice de combiner le blocage de récepteurs inhibiteurs avec de nouvelles immunothérapies contre le neuroblastome pédiatrique, cancer pédiatrique extracranial le plus fréquent ayant un taux de mortalité élevé.

Nous voulons de plus démontrer que les patients souffrant de déficit immunitaire combiné sévère et traité par greffe de cellules souches hématopoiétiques pourraient grandement bénéficier d'un traitement par blocage des récepteurs inhibiteurs, particulièrement si infectés. Collectivement, notre travail aura un impact important sur la prise en charge des patients avec maladies du système immunitaire, infections chroniques ou cancers.