La propagation de la protéine alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson : étude dans les organoïds mésencéphaliques dérivés de patients

 

NGUYEN-VI MOHAMED

Université McGill

 

Domaine : neurosciences, santé mentale et toxicomanies

Programme Formation postdoctorale (CITOYENS CANADIENS ET RÉSIDENTS PERMANENTS)

Concours 2018-2019

Partenaire :

Société Parkinson du Canada

Le gène SNCA, qui code pour la protéine alpha-synucléine, est le premier gène identifié et lié à la maladie de Parkinson (MP). La MP est également caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire du mésencéphale, accompagnée par la présence d'agrégats d'alpha-synucléine. Ces agrégats se propagent dans le cerveau, d'un neurone à l'autre, au fur et à mesure, que la maladie progresse. Comprendre, moduler et stopper ce processus de propagation représente donc un enjeu majeur. A ce jour, les résultats sur la propagation de l'alpha-synucléine ont été générés à partir de cultures cellulaires ou de souris. Bien qu'informatives, les cultures cellulaires n'ont pas la complexité du réseau neuronal du cerveau humain ou les neurones sont connectés de manière complexe en 3D. Les molécules développées sur la base des résultats dans les modèles de souris, n'ont pas réussi à être validées en essai clinique chez les humains, dus aux différences intrinsèques entre les souris et les humains. Or, l'avancement technologique dans le domaine des cellules souches permet de générer des modèles cérébraux 3D, similaires en architecture et en composition aux cerveaux des patients.

Mon but est d'étudier la propagation de l'alpha-synucléine, dans des organoïds cérébraux mésencéphaliques humains, pour identifier les mécanismes clefs de propagation, afin de stopper le développement de la MP. Pour cela, je vais analyser et comparer les mécanismes cellulaires pathologiques, dans les organoïds cérébraux mésencéphaliques, générés à partir de patients Parkinson ayant une triplication de SNCA avec le contrôle approprié. Puis, je vais cibler et moduler ces mécanismes pathologiques grâce à du criblage de molécules afin de stopper la propagation de l'alpha-synucléine. Mon projet permettra de comprendre les mécanismes impliqués dans la propagation de l'alpha-synucléine et aura un impact direct sur le développement de nouvelles thérapies personnalisées, pour éradiquer la MP.