Étude des mécanismes sous-jacents la neurodégénérescence et la neuroprotection axonale dans un modèle de sclérose en plaque via la modulation de microARN in vivo

 

Junie Barbara Morquette

Institut et hôpital neurologiques de Montréal

 

Domaine : neurosciences, santé mentale et toxicomanies

Programme Formation postdoctorale - Citoyens canadiens et résidents permanents

Concours 2019-2020

Partenaire:

Société canadienne de la sclérose en plaques

La sclérose en plaque (SEP) est une maladie auto-immune caractérisée par la dégénérescence de la gaine de myéline et une dégénérescence des fibres nerveuses. Cette neurodégénérescence a lieu dans le cerveau, la moelle épinière et le nerf optique des patients SEP. Plusieurs facteurs néfastes contribuent aux dommages des fibres nerveuses. Afin de cibler un grand nombre de ces facteurs impliqués dans la neurodégénérescence associée à la SEP, nous avons choisi de cibler les microARN (miARN). Ces derniers sont des régulateurs d''expression génique qui agissent en dégradant ou séquestrant l'ARN messager. Dans notre étude nous avons identifié deux miARNs, le miR-27a-3p et le miR-223-3p, qui sont surrégulés dans les neurones d'un modèle préclinique de SEP et dans des lésions actives de cerveaux humains. Nous avons démontré leur effet protecteur sur les fibres nerveuses de neurones corticaux dans un milieu inflammatoire en culture cellulaire. L'augmentation de l'expression de miR-223-3p dans les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) dans les souris in vivo protège les axones des CGR de la dégénérescence dans le model EAE. De plus, parmi les cibles des miR-27a et miR-223, un enrichissement des ARNm de la voie de signalisation des récepteurs de glutamate (GluR) a été identifié. L'application d'antagonistes des récepteurs glutamatergiques protègent les neurones de la dégénérescence induite par un milieu pro-inflammatoire en culture.

Sommes toutes, nos résultats suggèrent qu'une surexpression des miR-223-3p et miR-27a-3p associé à un milieu inflammatoire, engendre une neuroprotection compensatoire. Ceci est associé à un programme d'expression génique qui désensibilise les neurones à l'excitotoxicité associé au glutamate. Nous croyons que nos résultats permettront de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à la dégénérescence du SNC et déboucheront sur des outils thérapeutiques permettant de traiter les déficiences neurologiques liées à la SEP.