Élucidation et caractérisation fonctionnelle de nouveaux sites d'inhibition allostérique chez des enzymes à fort potentiel thérapeutique

 

Nicolas Doucet

Institut national de la recherche scientifique (INRS)

 

Domaine : Maladies infectieuses et immunitaires

Programme chercheurs-boursiers - Junior 2

Concours 2016-2017

 

 

La mutation ou la dysfonction moléculaire des protéines et des enzymes chez l'humain sont la cause de nombreuses maladies, qui vont du cancer aux maladies dégénératives, en passant par la résistance aux antibiotiques observée chez les bactéries qui nous infectent. La très grande majorité des médicaments du commerce sont en fait des petites molécules chimiques dont l'action vise à se fixer dans le site actif d'une protéine ou d'une enzyme pour inhiber ou perturber sa fonction à la surface ou à l'intérieur de nos cellules. Or, il arrive que plusieurs protéines ou enzymes de notre corps soient très semblables au niveau de leur site actif, faisant en sorte que certains médicaments se lient de manière non spécifique à plusieurs cibles moléculaires. Ceci peut évidemment causer des effets secondaires indésirables et même dangereux. Il arrive aussi que des résistances apparaissent dans le site actif d'enzymes, résultant en l'inefficacité de médicaments incapables de s'y accrocher et de les inhiber. Notre recherche vise à élucider l'existence de nouveaux sites actifs « dynamiques » à la surface de protéines et d'enzymes à fort potentiel thérapeutique.

Ces sites étaient auparavant inconnus, car ils se basent sur des découvertes récentes qui tendent à démontrer que les mouvements moléculaires des protéines et des enzymes sont organisés, non aléatoires et essentiels à leur fonction biologique. Nous utilisons des moyens expérimentaux pour élucider et caractériser cette dynamique atomique, nous offrant une méthode alternative d'inhiber ou de contrôler la fonction des protéines à l'aide de nouveaux médicaments qui ciblent ces nouveaux sites. Nous appliquons actuellement cette méthodologie unique à l'étude de nombreux systèmes d'intérêt clinique impliqués notamment dans le cancer et dans la résistance bactérienne aux antibiotiques.