Étudiant-chercheur étoile Octobre 2013



Hugo Lavoie

Stagiaire postdoctoral en biologie moléculaire
Université de Montréal


Publication primée : Inhibitors that stabilize a closed RAF kinase domain conformation induce dimerization

Publiée dans : Nature Chemical Biology, 9(7), 428-436.
 

Résumé

« La protéine RAF se voit fréquemment mutée dans une panoplie de cancers humains (environ 7 % des tumeurs). Cependant, et malgré certains résultats cliniques encourageants, les médicaments ciblant cette protéine s'avèrent inefficaces dans un grand nombre de cancers. Dans certaines situations, ils tendent même à stimuler l'activité enzymatique de RAF plutôt que de la réduire; un paradoxe qui donne bien des maux de tête à toute une communauté de cliniciens et de chercheurs. Notre étude réalisée en étroite collaboration avec une équipe du Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute fait la lumière sur la mécanique moléculaire menant à ces effets dits "paradoxaux". Nous avons en effet déterminé que les inhibiteurs bloquent la protéine RAF dans une conformation "fermée" qui ressemble énormément à une forme active. Cette conformation provoque la dimérisation – la transformation d'un monomère en un complexe formé de deux molécules – avec une autre protéine RAF non liée à l'inhibiteur, la forçant à son tour à adopter une conformation active. »

Plusieurs compagnies pharmaceutiques ont investi des sommes colossales afin de développer des médicaments ciblant la protéine RAF. La découverte d'Hugo Lavoie du mécanisme par lequel la protéine RAF dimérise en présence de médicaments aura d'importantes retombées. En effet, le modèle qu'il a contribué à concevoir explique une partie des effets pervers des médicaments existants et permet de poursuivre de nouvelles stratégies visant à inhiber cette enzyme cruciale. La conception de médicaments ciblant directement cette dimérisation pourrait être l'une des options afin de venir à bout des nombreux cas de cancers dépendant de la protéine RAF.